Osimertinib

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Osimertinib
Andere Namen	N-(2-{[2-(Dimethylamino)ethyl]methyl­amino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin2-yl]amino}phenyl)­prop-2-enamid AZD-9291 Mereletinib (vorgeschlagener Freiname bis 2015)
Summenformel	C28H33N7O2 (Osimertinib) C29H37N7O5S (Osimertinibmesilat)
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 1421373-65-0 (Osimertinib) 1421373-66-1 (Osimertinibmesilat) PubChem 71496458 ChemSpider 31042598 DrugBank DB09330 Wikidata Q21506464
Arzneistoffangaben
ATC-Code	L01XE35
Wirkstoffklasse	Tyrosinkinase-Inhibitor
Eigenschaften
Molare Masse	499,62 g·mol−1 (Osimertinib)
Schmelzpunkt	>188 °C (Zersetzung)[1]
Sicherheitshinweise
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Osimertinib ist ein oraler irreversibler Epidermis-Wachstumsfaktor-Rezeptor–Tyrosinkinase-Inhibitor der dritten Generation (englisch Epidermal Growth Factor Receptor–Tyrosine-kinase inhibitor, EGFR-TKI), der selektiv sowohl EGFR-TKI-sensibilisierende, als auch EGFR-T790M-Resistenzmutationen hemmt. Es ist für die Erstlinientherapie von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (englisch non small cell lung cancer, NSCLC) mit aktivierenden Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (englisch Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) vorgesehen.

Die T790M-Mutation im Exon 20 des EGFR-Gens ist die häufigste (primäre oder erworbene) Resistenzmutation beim NSCLC. Irreversible EGFR‐Inhibitoren zeichnen sich durch zusätzliche starke nichtkovalente Bindungsmotive aus und weisen dadurch eine hohe Potenz gegenüber dem Cystein‐mutierten L858R/T790M/C797S‐EGFR‐Enzym auf.^[3] Die am häufigsten mutiert gefundene Aminosäureposition ist Threonin an Position 790 (T790). Meist wird Threonin durch Methionin (M) ersetzt.^[4] Threonin ist eine kleine polare Aminosäure. Methionin ist eine größere unpolare Aminosäure.

Patienten mit EGFR-sensibilisierenden Mutationen, die mit TKIs der 1. oder 2. Generation behandelt wurden, sollten zum Zeitpunkt der klinischen oder radiologischen Progression auf eine T790M-Mutation getestet werden. Die Ergebnisse sollten die Behandlungsentscheidungen bestimmen. Tests auf das Vorhandensein von EGFR-T790M als Resistenzmechanismus können entweder bevorzugt aus zirkulierender Tumor-DNA (englisch Circulating free DNA, cfDNA) aus Plasma mittels der Liquid Biopsy oder aus der DNA aus dem Gewebe mittels konventioneller Biopsie durchgeführt werden.

Ein positives Ergebnis von T790M aus einem cfDNA-Test kann eine Indikation für eine auf die T790M-Mutation gerichtete Therapie mittels Osimertinib sein. Eine Gewebebiopsie kann folgen, wenn die Liquid Biopsy für T790M negativ ausfällt.^[5]

Sehr häufige Nebenwirkungen von Osimertinib (die mehr als 1 von 10 Personen betreffen können) sind Durchfall, Ausschlag, trockene Haut, Paronychie (Nagelbettinfektion), Juckreiz, Stomatitis (Entzündung der Mundschleimhaut) und Abnahme der Anzahl von weißen Blutkörperchen und Blutplättchen.^[6]

Osimertinib ist ein Substrat von Cytochrom P₄₅₀ 3A4 (CYP3A4), P-Glykoprotein und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP, ABCG2). In-vitro-Studien lassen darauf schließen, dass Osimertinib vorwiegend durch CYP3A4 und Cytochrom P₄₅₀ 3A5 (CYP3A5) metabolisiert wird. Dabei wurden zwei pharmakologisch aktive Metaboliten (AZ 7550 und AZ 5104) identifiziert. Der Abbau von Osimertinib erfolgt hauptsächlich über Oxidation und Dealkylierung.^[7]

Da eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass die Bioverfügbarkeit von Osimertinib und seines wirksamen Metaboliten stark reduziert war, wenn es gleichzeitig mit dem starken CYP3A-Induktoren Rifampicin gegeben wurde, sollte die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren vermieden werden, nach Möglichkeit auch von mäßigen CYP3A4-Induktoren. Die Anwendung zusammen mit Johanniskraut-Präparaten (pflanzliche Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen) ist kontraindiziert.^[8]

Ein klinisch bedeutsamer Einfluss auf die Osimertinib-Wirkung durch gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Inhibitoren ist unwahrscheinlich.^[8]

Die Therapie mit dem EGFR-Tyrosinkinasehemmer Osimertinib führte gegenüber der Behandlung mit Erlotinib oder Gefitinib zu einem medianen progressionsfreien Überleben von 18,9 Monaten im Vergleich zu 10,2 Monaten. Im November 2015 erteilte darauf hin die US-amerikanische Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) eine beschleunigte Zulassung von Osimertinib für die Behandlung von Patienten bei fortgeschrittenem Lungenkrebs mit aktivierenden EGFR-Mutationen. Die Europäische Kommission folgte mit ihrer Zulassung. In Deutschland ist das Arzneimittel seit Februar 2016 zugelassen, seit 7. Juni 2018^[9] als Erstlinientherapeutikum. Die Zulassung basiert auf Ergebnissen der Studie FLAURA.^[10][11] Osimertinib ist neben der EU in den USA, Japan, Kanada, Schweiz, Israel, Mexiko, Australien, Südkorea und weiteren Ländern als Erstlinientherapeutikum zugelassen.^[12]

Im Mai 2021 wurde die EU-Zulassung erweitert um die adjuvante Behandlung bei EGFR-mutierten NSCLC im Stadium IB-IIIA nach vollständiger Resektion.^[13]

Tagrisso, (AstraZeneca). Osimertinib liegt im Arzneimittel als Osimertinibmesilat vor.

• Merkmale des Arzneimittels Tagrisso
• Osimertinib (Tagrisso) bei fortgeschrittenem Lungenkrebs mit aktivierenden EGFR-Mutationen, Gesundheitsinformationsdienst, Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) 15. Oktober 2018
• Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Osimertinib (neues Anwendungsgebiet: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Erstlinientherapie), Gemeinsamer Bundesausschuss G-BA

1. ↑ Eintrag zu AZD 9291 (Osimertinib) bei Toronto Research Chemicals, abgerufen am 4. September 2019 (PDF).
2. ↑ Gefahrstoffrechtliche Kennzeichnung Arzneistoffe Tumortherapie, BGW
3. ↑ Marcel Günther, Michael Juchum, Gerhard Kelter, Heiner Fiebig, Stefan Laufer: Lungenkrebs: EGFR-Inhibitoren mit hoher Wirksamkeit gegen die therapieresistente L858R/T790M/C797S-Mutante.. In: Angewandte Chemie. 128, 2016, S. 11050, doi:10.1002/ange.201603736.
4. ↑ D. Ayeni, K. Politi, S. B. Goldberg: Emerging Agents and New Mutations in EGFR-Mutant Lung Cancer. In: Clinical Cancer Research. Band 21, Nummer 17, September 2015, S. 3818–3820, doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-1211, PMID 26169963, PMC 4720502 (freier Volltext).
5. ↑ T. Stockley, C.A. Souza, et. al.: Evidence-based best practices for EGFR T790M testing in lung cancer in Canada. In: Current Oncology. 25, 2018, S. 163, doi:10.3747/co.25.4044.
6. ↑ Tagrisso (Osimertinib), Europäische Arzneimittel-Agentur, Juni 2018. Abgerufen am 27. Februar 2019.
7. ↑ Pharmakokinetik Osimertinib, Open Drug Database (ODDB). Abgerufen am 28. Februar 2019.
8. ↑ ^{a b} Tagrisso (Osimertinib), Europäische Arzneimittel-Agentur, Juli 2024. Abgerufen am 3. September 202024.
9. ↑ Tagrisso: Procedural steps taken and scientific information after the authorisation, Europäische Arzneimittelagentur, abgerufen am 28. Februar 2019.
10. ↑ AZD9291 Versus Gefitinib or Erlotinib in Patients With Locally Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer (FLAURA), ClinicalTrials.gov, U.S. National Library of Medicine, Letztes Update am 24. Januar 2019. Abgerufen am 27. Februar 2019.
11. ↑ Jean-Charles Soria, Yuichiro Ohe u. a.: Osimertinib in Untreated-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. In: The New England Journal of Medicine. 378, 2018, S. 113 ff, doi:10.1056/NEJMoa1713137.
12. ↑ TAGRISSO® (Osimertinib) zeigt signifikante Überlegenheit gegenüber Standardchemotherapie bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom mit EGFR T790M-Mutation (Memento vom 1. März 2019 im Internet Archive), oncotrends. Abgerufen am 1. März 2019.
13. ↑ TAGRISSO – Procedural steps taken and scientific information after the authorisation, EMA.

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