Leishmania donovani
Leishmania donovani ![]() | |
---|---|
![]() L. donovani pada sel sumsum tulang | |
Taksonomi | |
Superkerajaan | Eukaryota |
Kerajaan | Protozoa |
Filum | Euglenozoa |
Kelas | Kinetoplastea |
Ordo | Trypanosomatida |
Famili | Trypanosomatidae |
Genus | Leishmania |
Spesies | Leishmania donovani ![]() Laveran dan Mesnil, 1903 |
Leishmania donovani adalah parasit intraseluler yang termasuk genus Leishmania, kelompok hemoflagelata penyebab leishmaniasis. Parasit ini menginfeksi sistem fagosit mononuklear seperti limpa, hati, sumsum tulang menyebabkan penyakit visceral leishmaniasis atau kala-azar. L. donovani biasanya ditemukan di daerah tropis dan subtropis seperti Afrika, India, dan Nepal. Transmisi parasit L. donovani umumnya melalui gigitan lalat pasir yang tergolong genus Lutzomyia.[1][2][3] L. donovani telah menyebar ke 88 negara dan menyebabkan ribuan kematian setiap tahun. Sekitar 350 juta orang berisiko terinfeksi dengan 0,5 juta kasus baru setiap tahunnya.[4]
L. donovani ditemukan oleh dua petugas medis bernama William Boog Leishman di Inggris dan Charles Donovan di India pada tahun 1903. Namun, penamaan spesies dalam taksonomi yang baku dilakukan oleh Ronald Ross. L. donovani merupakan parasit digenetik karena memerlukan dua inang yang berbeda untuk memenuhi siklus hidupnya yaitu inang manusia dan lalat pasir.[5][6]
Struktur
Leishmania donovani adalah eukariota uniseluler yang memiliki 2 struktur berbeda berdasarkan inangnya, yaitu : [7][8][9]
- Amastigote, struktur ketika berada pada fagosit mononuklear dan sistem peredaran darah. Berbentuk intraseluler, non-motil, flagel oval pendek tertanam di ujung anterior dengan panjang 3-6 μm dan lebar 1-3 μm, kinetoplas dan badan basal terletak di ujung anterior.
- Promastigote, struktur ketika parasit berada di saluran pencernaan lalat pasir. Berbentuk gelendong, ekstraseluler, motil, berukuran panjang 15-30 μm dan lebar 5 μm, flagel eksternal diproyeksikan di ujung anterior, kinetoplas dan badan basal berada di bagian depan.
Infeksi dan Siklus Hidup
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/e0/Leishmaniasis_life_cycle_diagram_en.svg/484px-Leishmaniasis_life_cycle_diagram_en.svg.png)
Inang Definitif
Pada manusia, promastigotes metasiklik ditransmisikan oleh lalat pasir melalui gigitannya. Promastigote yang memasuki aliran darah dapat dihancurkan oleh sitolisis makrofagik. Namun, banyak parasit yang difagositosis oleh sel fagosit mononuklear di hati, limpa, dan sumsum tulang.[10] Di dalam sel, parasit mengalami transformasi menjadi amastigote yang berbentuk oval.[11][12] Granulosit secara efektif akan membunuh promastigote melalui mekanisme oksidatif, sedangkan struktur amastigote akan bersifat resisten.[13] Amastigote yang bertahan akan membelah dan bereplikasi di dalam sel hingga sel pecah dan memuntahkan 50 hingga 200 amastigote ke jaringan sehingga menyebabkan infeksi dan kerusakan jaringan tubuh. Sejumlah amastigote kemudian memasuki aliran darah dan dihisap oleh lalat pemakan darah.[14][15][16]
Inang Intermediate
L. donovani mengalami perkembangan lebih lanjut pada saluran pencernaan lalat pasir betina yang merupakan vektor transmisi dari infeksi penyakit. Setelah amastigote tertelan, parasit mengalami modifikasi menjadi bentuk promastigot berflagella dan menempel pada epitel usus untuk berkembang biak melalui pembelahan biner atau hibridisasi genetik.[17] Selanjutnya, parasit berimigrasi ke anterior sistem pencernaan seperti faring yang dapat diamati keberadaannya setelah 6-9 hari setelah lalat menghisap darah manusia. Pada tahap ini, promastigote bersifat infektif dan disebut tahap metasiklik. Promastigote metasiklik terakumulasi di proboscis lalat dan memblokir jalur makanan. Ketika menggigit manusia, parasit akan dilepaskan dan dapat menyebabkan infeksi. Tahap perkembangan parasit L. donovani pada lalat pasir adalah sebagai berikut : [7][15][18]
- Setelah masuk ke usus, amastigote akan dilapisi matriks peritrofik yang terdiri dari kitin dan protein kompleks untuk membantu bertahan dari enzim pencernaan inang.
- Amastigote kemudian melewati perut bagian tengah dan berubah menjadi "promastigote prosiklik" dengan kemampuan motil yang lemah dan berada pada dinding usus selama 1-3 hari.
- Promastigote muda mengeluarkan neuropeptida untuk menghentikan gerakan peristaltik usus. Lipophosphoglycan permukaan (LPG) dari promastigote berfungsi untuk membantu parasit menempel pada epitel usus.[19]
- Selama 4-7 hari, matriks peritrofik mengalami degradasi akibat aktivitas kitinase yang kemudian melepaskan struktur motil yang lebih aktif yaitu "nectomonad promastigote". Struktur ini kemudian berimigrasi ke anterior hingga ke usus toraks.
- Transformasi lain juga terjadi membentuk "leptomonad promastigite" yang motil dan mampu melakukan pembelahan biner. Pada bagian ini, parasit akan mengeluarkan gel sekretori promastigote (PSG) yang terdiri dari asam fosfatase larut dan fosfoglikoprotein.[20][21]
- Setelah 6-9 hari, promastigote akan berada pada tahap metasiklik. Lalat pasir mampu mengeluarkan parasit saat menggigit manusia dengan bantuan PSG.
Inang Reservoir
Anjing diketahui bersifat rentan terhadap infeksi L. donovani.[22] Penyakit zoonosis dari infeksi L. donovani dapat melibatkan berbagai spesies anjing, rubah, marsupial, dan hewan pengerat. Hewan-hewan tersebut dapat diinfeksi oleh L. donovani dan menjadi inang reservoir dari parasit tersebut.[23][24][25]
Epidemiologi
Penyakit visceral leishmaniasis (VL) diperkirakan telah mempengaruhi lebih dari 100 juta orang di seluruh dunia, dengan 500 ribu kasus baru dan 50 ribu kematian setiap tahun.[4][26] Walaupun L. donovani bukan merupakan spesies utama penyebab VL, spesies ini tetap berbahaya dan dapat bersifat fatal bagi manusia. Lebih dari 90% kasus berasal dari India, Bangladesh, Nepal, Sudan, dan Brazil.[27] Selama pandemi tahun 1984-1994, parasit ini menyebabkan kematian 70% dari populasi penduduk Sudan. Adanya resistensi obat, membuat prevelensi dari penyakit ini tidak mereda, bahkan menyebar hingga ke Eropa Tengah seperti di Swiss pada akhir tahun 1990-an. [28]
Patogenisitas
L. donovani adalah agen penyebab visceral leishmaniasis atau dikenal sebagai kala-azar ("demam hitam"). Masa inkubasi berkisar antara 3-6 bulan atau bisa sampai lebih dari satu tahun. Namun, di India masa inkubasi berlangsung cepat hanya sekitar 10 hari. Sel target dari infeksi parasit ini adalah sistem fagosit mononuklear dengan jaringan utama berupa limpa dan hati.[29] Gejala klinisnya yaitu pireksia, pembesaran limpa dan hati, serta pigmentasi kulit yang membuat penyakit ini juga disebut "demam hitam". Mukosa usus kecil dan kelenjar getah bening juga dapat diinfeksi oleh parasit ini. Gejala morfologi juga dapat diamati di bagian wajah, perut, serta kulit yang menjadi kasar. Jika infeksi berkembang dengan baik di dalam tubuh, dapat timbul pula gejala penurunan berat badan dan anemia. Ketika fasilita medis tidak baik, tingkat kematian dapat berkisar antara 75-95% dalam 2 tahun masa epidemi. Penyakit ini juga dapat diikuti dengan komplikasi penyakit disentri, tuberculosis, septicaemi, dan HIV.[15][30][31]
Invasi Sel dan Respon Imunologi
Amastigote L. donovani memasuki sel makrofag bergantung pada Rac1 dan Arf6, ditemukan dalam vakuola fagositik yang mampu berinterasi dengan endosom dan lisosom.[32] Promastigote kemudian akan menghambat pembentukan fagolisosom sehingga menghilangkan kemampuan inang untuk membunuh patogen. Promastigote memanfaatkan glycolipid lipophosphoglycan (LPG) pada membran selnya untuk menyebabkan disorganisasi F-aktin dan gangguan mikrodomain lipid fagosom.[33] Mekanisme ini membantu parasit menghindari aktivitas makrofag yang membutuhkan nitrogen reaktif dan zat antara dari oksigen. Parasit secara efektif dapat mencegah produksi oksigen reaktif sehingga mampu bertahan dan bereplikasi di dalam sistem kekebalan primer dari tubuh manusia. Parasit ini akan memanipulasi jalur pensinyalan sel makrofag, produksi NO dan TNF-α, serta memblokir jalur yang bergantung pada NF-kB.[34] Ada dua mekanisme utama yang dimiliki oleh parasit dalam menghindari sistem imun manusia yaitu dengan menghasilkan IL-10 yang berfungsi untuk memberikan respon penekanan terhadap sistem imun serta pembentukan respon sel T yang tidak berfungsi secara baik.[35]
Pengobatan
Metode pengobatan konvensional yang umum digunakan yaitu injeksi intravena dengan senyawa antimon. Kemoterapi ini sangat beracun sehingga dapat menyebabkan kematian. Adanya resistensi obat terhadap terapi ini juga menyebabkan pengobatan ini menjadi kurang efektif.
Penggunaan obat antimikroba lainnya yaitu amphotericin B liposom (L-Amb). Obat ini diketahui bersifat efektif dalam menangani infeksi dari parasit strain India.[36] Namun, penggunaan obat ini memiliki efek samping yang cukup serius seperti mual, muntah, demam, hipertensi atau hipotensi, hipoksia, hingga nefrotoksisitas.[37]
Pada tahun 1999, obat antikanker miltefosine sangat efektif untuk mengobati pasien yang terkena kala-azar dengan tingkat kesembuhan sebesar 95%.[38] Efek samping dari pengobatan ini juga tidak terlalu membahayakan hanya meliputi diare dan muntah bagi beberapa pasien. Dosis yang dianjurkan yaitu 100 mg per hari selama empat minggu.[39][40]
Referensi
- ^ van Griensven, Johan; Diro, Ermias (2012-06). "Visceral Leishmaniasis". Infectious Disease Clinics of North America (dalam bahasa Inggris). 26 (2): 309–322. doi:10.1016/j.idc.2012.03.005. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Evans, T. G. (1993-09). "Leishmaniasis". Infectious Disease Clinics of North America. 7 (3): 527–546. ISSN 0891-5520. PMID 8254158. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Herwaldt, B. L. (1999-10-02). "Leishmaniasis". Lancet (London, England). 354 (9185): 1191–1199. doi:10.1016/S0140-6736(98)10178-2. ISSN 0140-6736. PMID 10513726.
- ^ a b Desjeux, P. (2004-09). "Leishmaniasis: current situation and new perspectives". Comparative Immunology, Microbiology and Infectious Diseases. 27 (5): 305–318. doi:10.1016/j.cimid.2004.03.004. ISSN 0147-9571. PMID 15225981. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Engwerda, Christian R.; Ato, Manabu; Kaye, Paul M. (2004-11). "Macrophages, pathology and parasite persistence in experimental visceral leishmaniasis". Trends in Parasitology. 20 (11): 524–530. doi:10.1016/j.pt.2004.08.009. ISSN 1471-4922. PMID 15471704. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Lodge, Robert; Descoteaux, Albert (2008). "Leishmania invasion and phagosome biogenesis". Sub-Cellular Biochemistry. 47: 174–181. doi:10.1007/978-0-387-78267-6_14. ISSN 0306-0225. PMID 18512351.
- ^ a b Principles and practice of clinical parasitology. Gillespie, S. H., Pearson, Richard D. Chichester: Wiley. 2001. ISBN 0-470-85172-4. OCLC 51037197.
- ^ Pulvertaft, R. J.; Hoyle, G. F. (1960-03). "Stages in the life-cycle of Leishmania donovani". Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. 54: 191–196. doi:10.1016/0035-9203(60)90057-2. ISSN 0035-9203. PMID 14435316. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Ansari, Md Yousuf; Equbal, Asif; Dikhit, Manas Ranjan; Mansuri, Rani; Rana, Sindhuprava; Ali, Vahab; Sahoo, Ganesh Chandra; Das, Pradeep (2016-02). "Establishment of correlation between in-silico and in-vitro test analysis against Leishmania HGPRT to inhibitors". International Journal of Biological Macromolecules. 83: 78–96. doi:10.1016/j.ijbiomac.2015.11.051. ISSN 1879-0003. PMID 26616453. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Franke, E. D.; McGreevy, P. B.; Katz, S. P.; Sacks, D. L. (1985-04). "Growth cycle-dependent generation of complement-resistant Leishmania promastigotes". Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). 134 (4): 2713–2718. ISSN 0022-1767. PMID 3973390. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Pearson, R. D.; Romito, R.; Symes, P. H.; Harcus, J. L. (1981-06). "Interaction of Leishmania donovani promastigotes with human monocyte-derived macrophages: parasite entry, intracellular survival, and multiplication". Infection and Immunity. 32 (3): 1249–1253. doi:10.1128/IAI.32.3.1249-1253.1981. ISSN 0019-9567. PMC 351586
. PMID 7251165. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan)Pemeliharaan CS1: Format PMC (link) - ^ Chang, K. P.; Fong, D. (1983). "Cell biology of host-parasite membrane interactions in leishmaniasis". Ciba Foundation Symposium. 99: 113–137. doi:10.1002/9780470720806.ch7. ISSN 0300-5208. PMID 6357669.
- ^ Pearson, R. D.; Steigbigel, R. T. (1981-10). "Phagocytosis and killing of the protozoan Leishmania donovani by human polymorphonuclear leukocytes". Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). 127 (4): 1438–1443. ISSN 0022-1767. PMID 7276565. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Howells, R. E.; Gardener, P. J. (1972). "Preliminary electron microscope observations on the amastigote forms of Trypanosoma cruzi and Leishmania donovani". Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. 66 (2): 336. doi:10.1016/0035-9203(72)90214-3. ISSN 0035-9203. PMID 4558827.
- ^ a b c Chatterjee, Krishnadhan. (2009). Parasitology (protozoology and helminthology) in relation to clinical medicine (edisi ke-13th ed). New Delhi: CBC Publishers. ISBN 978-81-239-1810-5. OCLC 698329856. Pemeliharaan CS1: Teks tambahan (link)
- ^ Pulvertaft, R. J.; Hoyle, G. F. (1960-03). "Stages in the life-cycle of Leishmania donovani". Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. 54: 191–196. doi:10.1016/0035-9203(60)90057-2. ISSN 0035-9203. PMID 14435316. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Rogers, Matthew B.; Downing, Tim; Smith, Barbara A.; Imamura, Hideo; Sanders, Mandy; Svobodova, Milena; Volf, Petr; Berriman, Matthew; Cotton, James A. (2014-01). "Genomic confirmation of hybridisation and recent inbreeding in a vector-isolated Leishmania population". PLoS genetics. 10 (1): e1004092. doi:10.1371/journal.pgen.1004092. ISSN 1553-7404. PMC 3894156
. PMID 24453988. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Chappuis, François; Sundar, Shyam; Hailu, Asrat; Ghalib, Hashim; Rijal, Suman; Peeling, Rosanna W.; Alvar, Jorge; Boelaert, Marleen (2007-11). "Visceral leishmaniasis: what are the needs for diagnosis, treatment and control?". Nature Reviews. Microbiology. 5 (11): 873–882. doi:10.1038/nrmicro1748. ISSN 1740-1534. PMID 17938629. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Sacks, D. L. (2001-04). "Leishmania-sand fly interactions controlling species-specific vector competence". Cellular Microbiology. 3 (4): 189–196. doi:10.1046/j.1462-5822.2001.00115.x. ISSN 1462-5814. PMID 11298643. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Bates, P. A.; Dwyer, D. M. (1987-12). "Biosynthesis and secretion of acid phosphatase by Leishmania donovani promastigotes". Molecular and Biochemical Parasitology. 26 (3): 289–296. doi:10.1016/0166-6851(87)90081-8. ISSN 0166-6851. PMID 3323906. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Ilg, T.; Stierhof, Y. D.; Wiese, M.; McConville, M. J.; Overath, P. (1994). "Characterization of phosphoglycan-containing secretory products of Leishmania". Parasitology. 108 Suppl: S63–71. doi:10.1017/s0031182000075739. ISSN 0031-1820. PMID 8084657.
- ^ Hassan, Mo'awia M.; Osman, Omran F.; El-Raba'a, Fathi Ma; Schallig, Henk Dfh; Elnaiem, Dia-Eldin A. (2009-06-17). "Role of the domestic dog as a reservoir host of Leishmania donovani in eastern Sudan". Parasites & Vectors. 2 (1): 26. doi:10.1186/1756-3305-2-26. ISSN 1756-3305. PMC 2706818
. PMID 19534802.
- ^ Ashford, R. W. (1996-09). "Leishmaniasis reservoirs and their significance in control". Clinics in Dermatology. 14 (5): 523–532. doi:10.1016/0738-081x(96)00041-7. ISSN 0738-081X. PMID 8889331. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Shaw, J. J. (1988-11). "Animal reservoirs of Leishmania in different ecological situations and their importance in the epidemiology of the disease". Memorias Do Instituto Oswaldo Cruz. 83 Suppl 1: 486–490. doi:10.1590/s0074-02761988000500054. ISSN 0074-0276. PMID 3253511. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Lainson, Ralph; Rangel, Elizabeth F. (2005-12). "Lutzomyia longipalpis and the eco-epidemiology of American visceral leishmaniasis, with particular reference to Brazil: a review". Memorias Do Instituto Oswaldo Cruz. 100 (8): 811–827. doi:10.1590/s0074-02762005000800001. ISSN 0074-0276. PMID 16444411. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Desjeux, P. (2001-05). "The increase in risk factors for leishmaniasis worldwide". Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. 95 (3): 239–243. doi:10.1016/s0035-9203(01)90223-8. ISSN 0035-9203. PMID 11490989. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Blackwell, J. M.; Fakiola, M.; Ibrahim, M. E.; Jamieson, S. E.; Jeronimo, S. B.; Miller, E. N.; Mishra, A.; Mohamed, H. S.; Peacock, C. S. (2009-05). "Genetics and visceral leishmaniasis: of mice and man". Parasite Immunology. 31 (5): 254–266. doi:10.1111/j.1365-3024.2009.01102.x. ISSN 1365-3024. PMC 3160815
. PMID 19388946. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Seaman, J.; Mercer, A. J.; Sondorp, E. (1996-08). "The epidemic of visceral leishmaniasis in western Upper Nile, southern Sudan: course and impact from 1984 to 1994". International Journal of Epidemiology. 25 (4): 862–871. doi:10.1093/ije/25.4.862. ISSN 0300-5771. PMID 8921468. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Stanley, Amanda C.; Engwerda, Christian R. (2007-02). "Balancing immunity and pathology in visceral leishmaniasis". Immunology and Cell Biology. 85 (2): 138–147. doi:10.1038/sj.icb7100011. ISSN 0818-9641. PMID 17146466. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Okwor, Ifeoma; Uzonna, Jude Eze (2013-05). "The immunology of Leishmania/HIV co-infection". Immunologic Research. 56 (1): 163–171. doi:10.1007/s12026-013-8389-8. ISSN 1559-0755. PMID 23504228. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Olivier, M.; Badaró, R.; Medrano, F. J.; Moreno, J. (2003-10). "The pathogenesis of Leishmania/HIV co-infection: cellular and immunological mechanisms". Annals of Tropical Medicine and Parasitology. 97 Suppl 1: 79–98. doi:10.1179/000349803225002561. ISSN 0003-4983. PMID 14678636. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Lodge, Robert; Descoteaux, Albert (2006-10). "Phagocytosis of Leishmania donovani amastigotes is Rac1 dependent and occurs in the absence of NADPH oxidase activation". European Journal of Immunology. 36 (10): 2735–2744. doi:10.1002/eji.200636089. ISSN 0014-2980. PMID 16955522. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Moradin, Neda; Descoteaux, Albert (2012). "Leishmania promastigotes: building a safe niche within macrophages". Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2: 121. doi:10.3389/fcimb.2012.00121. ISSN 2235-2988. PMC 3445913
. PMID 23050244.
- ^ Shadab, Md; Ali, Nahid (2011). "Evasion of Host Defence by Leishmania donovani: Subversion of Signaling Pathways". Molecular Biology International. 2011: 343961. doi:10.4061/2011/343961. ISSN 2090-2190. PMC 3199940
. PMID 22091401.
- ^ Stäger, Simona; Joshi, Trupti; Bankoti, Rashmi (2010-07). "Immune evasive mechanisms contributing to persistent Leishmania donovani infection". Immunologic Research. 47 (1-3): 14–24. doi:10.1007/s12026-009-8135-4. ISSN 1559-0755. PMID 20087685. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Sundar, Shyam; Chakravarty, Jaya (2013-01). "Leishmaniasis: an update of current pharmacotherapy". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 14 (1): 53–63. doi:10.1517/14656566.2013.755515. ISSN 1744-7666. PMID 23256501. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Laniado-Laborín, Rafael; Cabrales-Vargas, Maria Noemí (2009-12-31). "Amphotericin B: side effects and toxicity". Revista Iberoamericana De Micologia. 26 (4): 223–227. doi:10.1016/j.riam.2009.06.003. ISSN 1130-1406. PMID 19836985.
- ^ Jha, T. K.; Sundar, S.; Thakur, C. P.; Bachmann, P.; Karbwang, J.; Fischer, C.; Voss, A.; Berman, J. (1999-12-09). "Miltefosine, an oral agent, for the treatment of Indian visceral leishmaniasis". The New England Journal of Medicine. 341 (24): 1795–1800. doi:10.1056/NEJM199912093412403. ISSN 0028-4793. PMID 10588964.
- ^ Sundar, Shyam; Jha, T. K.; Thakur, C. P.; Bhattacharya, S. K.; Rai, M. (2006-12). "Oral miltefosine for the treatment of Indian visceral leishmaniasis". Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene. 100 Suppl 1: S26–33. doi:10.1016/j.trstmh.2006.02.011. ISSN 0035-9203. PMID 16730038. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan) - ^ Sindermann, H.; Croft, S. L.; Engel, K. R.; Bommer, W.; Eibl, H. J.; Unger, C.; Engel, J. (2004-11). "Miltefosine (Impavido): the first oral treatment against leishmaniasis". Medical Microbiology and Immunology. 193 (4): 173–180. doi:10.1007/s00430-003-0201-2. ISSN 0300-8584. PMID 14513375. Periksa nilai tanggal di:
|date=
(bantuan)