Penghambat tirosin kinase
Penghambat tirosin kinase (Engish: tyrosine kinase inhibitor, TKI) adalah jenis obat yang menghambat aktivitas tirosin kinase, yang merupakan enzim yang terlibat dalam jalur pensinyalan yang mengaktifkan berbagai protein. Protein-protein ini biasanya diaktifkan melalui fosforilasi, suatu proses di mana gugus fosfat ditambahkan ke protein. TKI mengganggu langkah fosforilasi ini. TKI umumnya digunakan sebagai obat untuk mengobati kanker, terutama leukemia myeloid kronis (CML), di mana mereka telah secara signifikan meningkatkan hasil pengobatan. Selain itu, mereka telah digunakan dalam pengobatan penyakit lain seperti fibrosis paru idiopatik.
Penggambat ini juga dikenal sebagai tyrphostin, sebuah istilah yang berasal dari "penghambat fosforilasi tirosin." Istilah ini pertama kali diperkenalkan dalam sebuah publikasi pada1988,[1] yang menggambarkan senyawa yang dapat mengeblok fungsi katalitik reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR).
Penelitian terobosan tahun 1988 menandai ilustrasi awal eksplorasi sistematis dan identifikasi inhibitor dengan berat molekul rendah yang secara khusus menargetkan fosforilasi tirosin. Inhibitor ini secara selektif menghambat aktivitas tirosin kinase tanpa memengaruhi protein kinase yang bertanggung jawab atas fosforilasi serin atau treonin. Selain itu, mereka menunjukkan kemampuan untuk membedakan antara domain kinase dari reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) dan reseptor insulin. Penelitian ini lebih lanjut menunjukkan bahwa meskipun ada kesamaan dalam domain tirosin-kinase, adalah mungkin untuk merancang dan mensintesis tyrphostin yang dapat membedakan antara protein tirosin kinase yang terkait erat seperti EGFR dan mitranya yang terkait erat dengan HER2.[2][3]
Pengembangan obat-obatan
Para ahli kimia medisinal ini telah berhasil mengembangkan banyak penghambat tirosin kinase (TKI) yang menargetkan tirosin kinase yang berbeda dan telah menunjukkan keefektifannya sebagai agen anti tumor dan anti leukemia.[4][5] Berdasarkan penelitian-penelitian tersebut, TKI spesifik seperti imatinib dikembangkan untuk mengobati leukemia myeloid kronis (CML),[6] sementara gefitinib dan erlotinib dirancang untuk menargetkan reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR). TKI lain yaitu dasatinib, menghambat Src tirosin kinase, telah membuktikan kemanjurannya tidak hanya sebagai agen senolitik tetapi juga sebagai pilihan terapeutik untuk CML.[7]
Sunitinib, obat yang menghambat reseptor untuk faktor pertumbuhan fibroblast (FGF), faktor pertumbuhan turunan trombosit (PDGF), dan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), dikembangkan berdasarkan penelitian awal tentang penghambat tirosin kinase (TKI) yang menargetkan reseptor VEGF.[8]
Adavosertib, di sisi lain, adalah penghambat kinase Wee1 yang saat ini sedang menjalani beberapa uji klinis untuk pengobatan tumor padat yang mudah kambuh.[9] Namun, selama proses evaluasi toksisitas dan efektivitasnya, beberapa efek samping tertentu seperti mielosupresi, diare, dan takiaritmia supraventrikular telah diamati.[10]
Lapatinib, yang telah menerima persetujuan FDA untuk digunakan bersama kemoterapi atau terapi hormon, saat ini sedang diuji dalam uji klinis untuk pengobatan kanker payudara yang mengekspresikan HER2 secara berlebihan. Uji coba ini mengeksplorasi kemungkinan bahwa terapi dosis tinggi intermiten dapat menawarkan kemanjuran yang lebih baik dengan tingkat toksisitas yang dapat dikelola, dibandingkan dengan pendekatan dosis kontinu standar. Uji klinis Fase I menunjukkan respons positif dan bahkan respons signifikan terhadap rejimen pengobatan ini, dengan diare sebagai efek samping yang paling sering diamati.[11]
Mekanisme
Penghambat tirosin kinase (TKI) berfungsi melalui empat mekanisme yang berbeda:
- penghambatan kompetitif dengan adenosin trifosfat (ATP), molekul yang bertanggung jawab atas fosforilasi; persaingan dengan substrat
- persaingan gabungan dengan ATP dan substrat
- pengikatan alosterik, yang melibatkan pengikatan pada situs di luar situs aktif, yang menghasilkan perubahan konformasi yang memengaruhi aktivitasnya[12]
- TKI dapat mengganggu sistem pendamping molekul Cdc37-Hsp90, yang diandalkan oleh tirosin kinase untuk stabilitas seluler. Gangguan ini menyebabkan ubikitinasi dan degradasi kinase.[13]
Terapi transduksi sinyal yang menggunakan TKI juga menunjukkan potensi dalam mengobati penyakit proliferatif non-kanker dan kondisi inflamasi.[14] Sebagai contoh, nintedanib adalah contoh TKI yang digunakan dalam pengobatan fibrosis paru idiopatik.[15]
Referensi
- ^ Yaish P, Gazit A, Gilon C, Levitzki A (1988). "Blocking of EGF-dependent cell proliferation by EGF receptor kinase inhibitors". Science. 242 (4880): 933–935. Bibcode:1988Sci...242..933Y. doi:10.1126/science.3263702. PMID 3263702.
- ^ Gazit A, Osherov N, Posner I, Yaish P, Poradosu E, Gilon C, Levitzki A (1991). "Tyrphostins. 2. Heterocyclic and alpha-substituted benzylidenemalononitrile tyrphostins as potent inhibitors of EGF receptor and ErbB2/neu tyrosine kinases". J Med Chem. 34 (6): 1896–907. doi:10.1021/jm00110a022. PMID 1676428.
- ^ Osherov N, Gazit A, Gilon C, Levitzki A (1993). "Selective inhibition of the epidermal growth factor and HER2/neu receptors by tyrphostins". J Biol Chem. 268 (15): 11134–42. doi:10.1016/S0021-9258(18)82102-0. PMID 8098709.
- ^ Anafi M, Gazit A, Zehavi A, Ben-Neriah Y, Levitzki A (1993). "Tyrphostin-induced inhibition of p210bcr-abl tyrosine kinase activity induces K562 to differentiate". Blood. 82 (12): 3524–9. doi:10.1182/blood.V82.12.3524.3524
. PMID 7505115.
- ^ Meydan N, Grunberger T, Dadi H, Shahar M, Arpaia E, Lapidot Z, Leeder JS, Freedman M, Cohen A, Gazit A, Levitzki A, Roifman CM (1996). "Inhibition of acute lymphoblastic leukaemia by a Jak-2 inhibitor". Nature. 379 (6566): 645–8. Bibcode:1996Natur.379..645M. doi:10.1038/379645a0. PMID 8628398. Parameter
|s2cid=
yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan) - ^ Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM, Fanning S, Zimmermann J, Lydon NB (1996). "Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells". Nat Med. 2 (5): 561–6. doi:10.1038/nm0596-561. PMID 8616716. Parameter
|s2cid=
yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan) - ^ Rivera-Torres J, José ES (2019). "Src Tyrosine Kinase Inhibitors: New Perspectives on Their Immune, Antiviral, and Senotherapeutic Potential". Frontiers in Pharmacology. 10: 1011. doi:10.3389/fphar.2019.01011
. PMC 6759511
. PMID 31619990.
- ^ Strawn LM, McMahon G, App H, Schreck R, Kuchler WR, Longhi MP, Hui TH, Tang C, Levitzki A, Gazit A, Chen I, Keri G, Orfi L, Risau W, Flamme I, Ullrich A, Hirth KP, Shawver LK (1996). "Flk-1 as a target for tumor growth inhibition". Cancer Res. 56 (15): 3540–5. PMID 8758924.
- ^ "NCI drug dictionary adavosertib". National Cancer Dictionary. 2 February 2011. Diakses tanggal April 20, 2018.
- ^ Do K, et al. (October 2015). "Phase I study of single-agent AZD1775 (MK-1775), a Wee1 kinase inhibitor, in patients with refractory solid tumors". Journal of Clinical Oncology. 33 (30): 3409–15. doi:10.1200/JCO.2014.60.4009. PMC 4606059
. PMID 25964244.
- ^ Chien AJ, et al. (May 2014). "Phase I dose-escalation study of 5-day intermittent oral lapatinib therapy in patients with human epidermal growth factor receptor 2–overexpressing breast cancer". Journal of Clinical Oncology. 32 (14): 1472–79. doi:10.1200/JCO.2013.52.1161. PMC 4017711
. PMID 24711549.
- ^ Posner I, Engel M, Gazit A, Levitzki A (1994). "Kinetics of inhibition by tyrphostins of the tyrosine kinase activity of the epidermal growth factor receptor and analysis by a new computer program". Mol. Pharmacol. 45 (4): 673–83. PMID 8183246.
- ^ Polier; et al. (2013). "ATP-competitive inhibitors block protein kinase recruitment to the Hsp90-Cdc37 system". Nature Chemical Biology. 9 (5): 307–312. doi:10.1038/nchembio.1212. PMC 5695660
. PMID 23502424.
- ^ Levitzki A, Mishani E (2006). "Tyrphostins and other tyrosine kinase inhibitors". Annu Rev Biochem. 75: 93–109. doi:10.1146/annurev.biochem.75.103004.142657. PMID 16756486.
- ^ "Vargatef EPAR". European Medicines Agency (EMA). 20 January 2020.