Reazione di accoppiamento di Hiyama
La reazione di accoppiamento di Hiyama è una reazione di accoppiamento (cross-coupling) degli organosilani con gli alogenuri organici, catalizzata da palladio. Viene impiegata in chimica organica per formare nuovi legami carbonio-carboni e fu scoperta nel 1988 da Tamejiro Hiyama e Yasuo Hatanaka.[1] Oggi è una tecnica molto utile per la sintesi di vari prodotti naturali.[2]
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- : arilico, alchenilico o alchinilico
- : arilico, alchenilico, alchinilico o alchilico
- : Cl, F or alchile
- : Cl, Br, I oppure OTf
A differenza della reazione di Stille, quella di Hiyama ha il vantaggio di non adoperare composti tossici a base di stagno.[3][4]
Storia
La reazione di Hiyama fu sviluppata per aggirare gli ostacoli incontrati nell'impiego di altri reagenti organometallici. A rendersi conto della reattività dell'organo-silicio non fu per primo Hiyama, come si potrebbe pensare, bensì Kumada, che aveva riportato una reazione di accoppiamento in cui si impiegavano reattivi organo-fluoro-silicati.[5]
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/bd/Kumada_Silicate.svg/750px-Kumada_Silicate.svg.png)
In seguito Hiyama, approfondendo questi studi, scoprì che gli organosilani hanno una certa reattività quando attivati da atomi di fluoro.[6][7] Questa reattività, combinata con sali di palladio, portava alla formazione di un legame carbonio-carbonio con un carbonio elettrofilo, tipo quello di un alogenuro organico. I composti di organo-silicio sono inattivi, specie se paragonati ad altri comuni reattivi organometallici, quali i reattivi magnesiaci (di Grignard) e quelli di organo-rame, che sono poco chemoselettivi e noti per l'eccessiva reattività che può distruggere i gruppi funzionali su entrambi i partner della reazione.
Altri composti organometallici a base di zinco, stagno e boro presentano problematiche minori riguardo alla reattività, ma hanno altri problemi. Per esempio, gli organo-zinco sono sensibili all'umidità, gli organo-stagno sono tossici mentre i composti di organo-boro non si preparano facilmente, motivo per cui sono costosi e poco stabili. Gli organosilani, invece, sono composti che si preparano agilmente e che, per attivazione con fluoro o una base, possono reagire con gli alogenuri organici per formare nuovi C-C in una maniera chemoselettiva e regioselettiva.
Il primo esempio di utilizzo di questa reazione riguardava l'accoppiamento tra nucleofili di organo-silicio ed elettrofili (alogenuri organici) in presenza di palladio.[1]
Fin dalla sua diffusione, la reazione ha attirato l'attenzione dei chimici organici, volti a trovare nuovi metodi per non impiegare fluoro nel processo.
Per velocizzare la reazione, oltre al fluoro sono state impiegate anche tecniche a base di microonde.[3]
Meccanismo
L'organo-silano è attivato con fluoro (in forma di un sale come TBAF o TASF) oppure una base per formare un centro silicico pentavalente che è abbastanza labile da permettere la rottura di un legame C-Si durante la fase di transmetallazione.[8] Lo schema generale di formazione di questo intermedio è mostrato qua sotto ed è un passaggio che avviene in-situ.
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/37/Hiyama_intermediate.svg/750px-Hiyama_intermediate.svg.png)
Il meccanismo dell'accoppiamento di Hiyama segue un ciclo catalitico, in cui abbiamo:[9]
- A) Addizione ossidativa, in cui un alogenuro si addiziona al palladio ossidando il metallo da Pd (0) a Pd (II);
- B) Transmetallazione, in cui il C-Si si rompe e un secondo frammento di carbonio si lega al Pd;
- C) Eliminazione riduttiva in cui si forma il legame C-C desiderato e il palladio ritorna al suo stato di ossidazione zero per far ripartire il ciclo daccapo.
![The Catalytic Cycle of the Hiyama coupling](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/ef/Hiyama_Catalytic_Cycle.svg/500px-Hiyama_Catalytic_Cycle.svg.png)
Obiettivo e limiti
Obiettivo
La reazione di accoppiamento di Hiyama può essere applicata per formare legami Csp2-Csp2 (tipo arile-arile) così come legami Csp2-Csp3 (ad esempio arile-alchile).
Rese di reazione buone si ottengono per accoppiamenti di alogenuri arilici, vinilici e allilici con organo-ioduri.
Ulteriori studi sono stati condotti da Scott E. Denmark.[10]
![Hiyama coupling as a ring-closing reaction. Note, that there will be an 8 Carbonatom ring instead the shown 10-Carbon ring. (See the Paper)](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/5f/Hiyama_Ring_Closing.svg/750px-Hiyama_Ring_Closing.svg.png)
L'accoppiamento di alogenuri alchilici con organo-alogeno-silani come alternativa ai semplici organosilani è un'altra variante della reazione classica.
Gli organo-cloro-silani consento accoppiamenti con i cloruri arilici, che sono abbondanti ed in genere più economici degli ioduri arilici.[11] Un catalizzatore di nichel consente l'accesso a nuove reattività degli organotrifluorosilani, come riportato da GC Fu ed altri autori.[12] Gli alogenuri alchilici secondari funzionano bene in questo modo, dando buone rese.[13]
![The Nickel-catalyzed Hiyama coupling as discovered by GC Fu et al.](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/bc/GC_Fu_Hiyama-coupling.svg/750px-GC_Fu_Hiyama-coupling.svg.png)
Limiti
La reazione di Hiyama è limitata dalla richiesta di fluoro per attivare il reagente di organo-silicio. L'addizione di fluoro rompe un qualsiasi gruppo protettore a base di silicio (come i silil-eteri[14]) che sono spesso impiegati nella sintesi organica. Il fluoro è inoltre basico, per cui i gruppi protettori sensibili alle basi, i protoni acidi e i gruppi funzionali in generale potrebbero risentire della presenza di questo ione. La maggior parte della ricerca attuale è concentrata sul trovare una reazione che aggiri il problema.
Varianti
Un'alternativa prevede l'impiego di silaciclobutano e fluoro.[15]
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/3b/Denmark_Cyclosilylbutane.svg/750px-Denmark_Cyclosilylbutane.svg.png)
Accoppiamenti senza il fluoro
Usando organoclorosilani, Hiyama trovò che un accoppiamento può avvenire usando NaOH come attivatore basico.[16] In altri studi si è usata persino l'acqua[17][18]
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/a/ac/Hiyama_NaOH.svg/750px-Hiyama_NaOH.svg.png)
Un'altra classe di reazioni senza fluoro vede l'uso di un acido di Lewis che richiede poi l'uso di basi come K3PO4[19][20][21] Sono stati studiati anche esempi in cui si ha l'addizione di rame come co-catalizzatore insieme al palladio.[20][21]
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/5c/Hiyama_Copper.svg/750px-Hiyama_Copper.svg.png)
Reazione di accoppiamento di Hiyama-Denmark
La reazione di Hiyama-Denmark è una modifica apportata alla reazione originale e non richiede l'uso di fluoro. Lo schema generale è riportato di seguito, dove si vede l'impiego di una Base di Brønsted come agente attivante (al poso del fluoro).[2]
![General scheme of the Hiyama–Denmark coupling](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/08/Hiyama-Denmark_General.svg/500px-Hiyama-Denmark_General.svg.png)
Questo è un esempio specifico di quanto detto sopra. Se avessimo usato il fluoro, il terz-butildimetilsilil-etere (TBS) si sarebbe probabilmente rotto.[22]
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/3b/Hiyama-Denmark_Coupling_Example_with_%28-OTBS%29.png/750px-Hiyama-Denmark_Coupling_Example_with_%28-OTBS%29.png)
Meccanismo della reazione di Hiyama-Denmark
[2]
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/3e/Hiyama-Denmark_Cycle_Equation.svg/750px-Hiyama-Denmark_Cycle_Equation.svg.png)
![Catalytic cycle of the Hiyama–Denmark coupling](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/ba/Hiyama-Denmark_Cat._Cycle.svg/500px-Hiyama-Denmark_Cat._Cycle.svg.png)
Note
- ^ a b Hatanaka, Y. e Hiyama, T., Cross-coupling of organosilanes with organic halides mediated by a palladium catalyst and tris(diethylamino)sulfonium difluorotrimethylsilicate, in Journal of Organic Chemistry, vol. 53, n. 4, 1988, pp. 918-920, DOI:10.1021/jo00239a056.
- ^ a b c Denmark, S. E. e Regens, C. S., Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organosilanols and Their Salts: Practical Alternatives to Boron- and Tin-Based Methods, in Accounts of Chemical Research, vol. 41, n. 11, 2008, pp. 1486-1499, DOI:10.1021/ar800037p.
- ^ a b Roberto Buscemi, Sali di imidazolio polimerizzati o supportati come scavengers di Palladio da soluzioni acquose e soluzioni organiche (PDF), Palermo, 2013, p. 8.
- ^ J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts: new perspectives for the 21st century, New York, Wiley, 2003, pp. 338-347.
- ^ a b Yoshida, J., Tamao, K., Yamamoto, H., Kakui, T., Uchida, T. e Kumada, M., Organofluorosilicates in organic synthesis. 14. Carbon-carbon bond formation promoted by palladium salts, in Organometallics, vol. 1, 1982, p. 542, DOI:10.1021/om00063a025.
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- ^ a b Nishihara, Y., Ikegashira, K., Hirabayashi, K., Ando, J.-i., Mori, A. e Hiyama, T., Coupling Reactions of Alkynylsilanes Mediated by a Cu(I) Salt: Novel Syntheses of Conjugate Diynes and Disubstituted Ethynes, in The Journal of Organic Chemistry, vol. 65, 2000, p. 1780, DOI:10.1021/jo991686k.
- ^ a b Denmark, S. E., Smith, R. C., Chang, W.-T. T. e Muhuhi, J. M., Cross-Coupling Reactions of Aromatic and Heteroaromatic Silanolates with Aromatic and Heteroaromatic Halides, in Journal of the American Chemical Society, vol. 131, 2009, p. 3104, DOI:10.1021/ja8091449.
Approfondimenti
- J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts: new perspectives for the 21st century, New York, Wiley, 2003, pp. 338-347.
Voci correlate
- Accoppiamento ossidativo
- Reazione di Heck
- Reazione di accoppiamento di Negishi
- Reazione di accoppiamento di Sonogashira
- Reazione di Suzuki
- Reazione di Stille
- Reazione di accoppiamento di Kumada
- Reazioni di accoppiamento catalizzate da palladio
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Collegamenti esterni
- (EN) Information about Hiyama couplings
- (EN) Information about Hiyama–Denmark couplings
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