プラスグレル

プラスグレル
IUPAC命名法による物質名
  • (RS)-5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-
    tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetate
臨床データ
販売名 Effient, Efient
Drugs.com monograph
MedlinePlus a609027
ライセンス EMA:リンク、US FDA:リンク
胎児危険度分類
  • US: B
  • B
法的規制
投与経路 Oral
薬物動態データ
生物学的利用能≥79%
血漿タンパク結合Active metabolite: ~98%
代謝Rapid intestinal and serum metabolism via esterase-mediated hydrolysis to a thiolactone (inactive), which is then converted, via CYP450-mediated (primarily CYP3A4 and CYP2B6) oxidation, to an active metabolite (R-138727)
半減期~7 hours (range 2-15 hours)
排泄Urine (~68% inactive metabolites); feces (27% inactive metabolites)
識別
CAS番号
 150322-43-3 ×
ATCコード B01AC22 (WHO)
PubChem CID: 6918456
DrugBank DB06209 チェック
ChemSpider 5293653 チェック
UNII 34K66TBT99 チェック
KEGG D05597  チェック
ChEMBL CHEMBL1201772 ×
化学的データ
化学式C20H20FNO3S
分子量373.442 g/mol
  • CC(=O)Oc1cc2c(s1)CCN(C2)C(c3ccccc3F)C(=O)C4CC4
  • InChI=1S/C20H20FNO3S/c1-12(23)25-18-10-14-11-22(9-8-17(14)26-18)19(20(24)13-6-7-13)15-4-2-3-5-16(15)21/h2-5,10,13,19H,6-9,11H2,1H3 チェック
  • Key:DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N チェック
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プラスグレル（Prasugrel）は第一三共が開発した抗血小板薬である。商品名エフィエント。経皮的冠動脈形成術（PCI）が適用される虚血性心疾患に用いられる。2009年2月に欧州で承認され、現在英国で入手可能である。2009年7月には米国で承認された。2014年3月24日に日本でも承認され、5月27日に発売された[1]。開発コードCS-747。

適応

日本での適応は、PCI適応の急性冠症候群（不安定狭心症、非ST上昇心筋梗塞、ST上昇心筋梗塞）、安定狭心症、陳旧性心筋梗塞である[2]。米国での適応は、PCI適応の急性冠症候群患者の血栓性心血管イベント（血栓症を含む）の減少である[3]。

  • 2.5mg, 3.75mg には虚血性脳血管障害（大血管アテローム硬化又は小血管の閉塞に伴う）後の再発抑制（脳梗塞発症リスクが高い場合に限る）が2021年12月に追加となった[4]。

プラスグレルは、不安定狭心症、非ST上昇型心筋梗塞（NSTEMI）、ST上昇型心筋梗塞（STEMI）等の急性冠症候群で、PCIを予定している患者の血栓症予防を目的として、低用量アスピリンと併用される。プラスグレルは、クロピドグレルと比較して出血リスクが高いものの、死亡、心筋梗塞の再発、脳卒中の複合エンドポイントの減少において優れた効果を示している[5]。

出血のリスクを考慮すると、プラスグレルは75歳以上の高齢者、低体重の患者、一過性脳虚血発作や脳卒中の既往歴のある患者には使用すべきではない[6][7]。 プライマリーPCI以外の冠動脈造影の前にプラスグレルを投与する事は推奨されない[8][9][7]。

禁忌

米国では、消化性潰瘍等で出血のある患者、または一過性虚血性疾患の既往のある患者には、発作（脳血栓症および頭蓋内出血）のリスクが高くなるため禁忌である[10]。日本においても出血している患者への投与は禁忌とされている[2]。

副作用

治験では46.2%の患者に副作用が見られた。その主なものは、皮下出血(10.3%)、鼻出血(6.8%)、血尿(5.5%)、血管穿刺部位血腫(4.2%)、皮下血腫(3.9%)等であった。

日本の添付文書で重大な副作用とされているものは、出血、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、過敏症である。また類薬で起こった副作用として、肝機能障害および血液障害（無顆粒球症、再生不良性貧血等）の注意喚起がなされている。

相互作用

クロピドグレルの場合とは違い、プロトンポンプ阻害薬はプラスグレルの抗血小板作用を減弱しないので、併用は比較的安全とされる[11][12][13][14]。

作用機序

プラスグレルはチクロピジンやクロピドグレルと同じチエノピリジン系に属するADP受容体阻害薬である。これらはP2Y12に不可逆的に結合する事で血小板凝集を減弱させる。クロピドグレルと比べるとプラスグレルのADP誘導性の血小板凝集抑制はより速やかで確実であり、健常者および冠動脈疾患患者（PCI施行中の患者を含む）においてより高用量のクロピドグレルと同等の効果を示した[15]。

クロピドグレルは2010年3月12日にFDAより黒枠警告を表示するよう指示された様に[16][17]、米国に2-14%、日本で約20%[18]存在するCYP2C19活性欠損患者では作用を発現し難いと思われるが、プラスグレルは、75歳以上、体重60kg未満、脳卒中または一過性脳虚血発作の既往歴のある患者を除き[注 1]、殆どの患者に有効である[19][20]。しかし、プラスグレルへの反応性が低下した例が幾つか報告されている[21]。プラスグレルで観察された反応性の低下は、（稀な）高血小板反応性（High Platelet Reactivity, HPR）が原因である可能性が示唆されている[22]。

  1. ^ 出血のリスクが高まる。

薬物動態学

プラスグレル（左上）からの活性代謝物（右上）の生成経路。クロピドグレルの場合と異なり、CYP2C19によるチオフェン環の酸化を要しない。活性化の最初と最後の段階は加水分解である。左下と右下の2つの構造は互変異性体である。

プラスグレルによる血小板凝集抑制能は、光透過型血小板凝集能測定法（Light Transmittance Aggregometry：ADP 5〜20µM）で測定できる[23]。ローディングドーズとして60mgを投与した後、90%の患者で1時間後に50%の血小板凝集抑制を示した。最大抑制は約80%であった。10mg/日での定常状態（3〜5日）における血小板凝集抑制は平均70%であった。プラスグレルの投与中止後、凝集能は5〜9日で元の値に戻った。これはプラスグレルの動態というよりは血小板の新生に因る。クロピドグレル75mgを中止してプラスグレル10mgの投与を開始すると、凝集抑制の亢進を示したが、プラスグレル単剤10mg投与の定常状態よりも強くはなかった。凝集抑制の亢進は出血リスクを増大させる。凝集抑制と臨床効果（血栓性イベント低下）の相関は未だ明らかではない[24]。

プラスグレルはプロドラッグであり、腸内のカルボキシルエステラーゼ2および肝臓のカルボキシルエステラーゼ1で速やかに代謝されてチオラクトン型不活性体になり、更にCYP3A4およびCYP2B6、僅かにCYP2C9およびCYP2C19によって代謝されて活性代謝物（R-138727）に変換される[25][26]。活性代謝物の推定半減期は7時間（範囲：2〜15時間）である。健常者、安定粥状性動脈硬化症患者、PCI施行中の患者のいずれでも同じ血中動態を示した。

特許

  • US 5288726  claims prasugrel compound; will expire on 14 Apr 2017
  • US 6693115  claims hydrochloride salt of prasugrel; will expire on 3 Jul 2021

出典

  1. ^ “抗血小板剤「エフィエント錠3.75mg/5mg」新発売のお知らせ” (2014年5月27日). 2014年11月14日閲覧。
  2. ^ a b “エフィエント錠2.5mg／エフィエント錠3.75mg／エフィエント錠5mg／エフィエント錠20mg 添付文書” (2016年5月). 2016年6月27日閲覧。
  3. ^ Baker WL, White CM. Role of Prasugrel, a Novel P2Y12 Receptor Antagonist, in the Management of Acute Coronary Syndromes. American Journal of Cardiovascular Drugs Aug 1, 2009; 9 (4): 213-229. Link text
  4. ^ https://www.ube-ind.co.jp/ube/jp/news/2020/20201215_01.html
  5. ^ Wiviott, Stephen D.; Braunwald, Eugene; McCabe, Carolyn H.; Montalescot, Gilles; Ruzyllo, Witold; Gottlieb, Shmuel; Neumann, Franz-Joseph; Ardissino, Diego et al. (15 November 2007). “Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes”. New England Journal of Medicine 357 (20): 2001–2015. doi:10.1056/NEJMoa0706482. PMID 17982182. 
  6. ^ Wiviott, Stephen D.; Braunwald, Eugene; McCabe, Carolyn H.; Montalescot, Gilles; Ruzyllo, Witold; Gottlieb, Shmuel; Neumann, Franz-Joseph; Ardissino, Diego et al. (15 November 2007). “Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes”. New England Journal of Medicine 357 (20): 2001–2015. doi:10.1056/NEJMoa0706482. PMID 17982182. 
  7. ^ a b Chew, Derek P; Scott, Ian A; Cullen, Louise; French, John K; Briffa, Tom G; Tideman, Philip A; Woodruffe, Stephen; Kerr, Alistair et al. (August 2016). “National Heart Foundation of Australia and Cardiac Society of Australia and New Zealand: Australian clinical guidelines for the management of acute coronary syndromes 2016”. Medical Journal of Australia 205 (3): 128–133. doi:10.5694/mja16.00368. PMID 27465769. 
  8. ^ Bellemain-Appaix, A.; Kerneis, M.; O'Connor, S. A.; Silvain, J.; Cucherat, M.; Beygui, F.; Barthelemy, O.; Collet, J.-P. et al. (24 October 2014). “Reappraisal of thienopyridine pretreatment in patients with non-ST elevation acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis”. BMJ 347 (aug06 2): g6269. doi:10.1136/bmj.g6269. PMC 4208629. PMID 25954988. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4208629/. 
  9. ^ Montalescot, Gilles; Bolognese, Leonardo; Dudek, Dariusz; Goldstein, Patrick; Hamm, Christian; Tanguay, Jean-Francois; ten Berg, Jurrien M.; Miller, Debra L. et al. (12 September 2013). “Pretreatment with Prasugrel in Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes”. New England Journal of Medicine 369 (11): 999–1010. doi:10.1056/NEJMoa1308075. PMID 23991622. http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1308075. 
  10. ^ Effient (prasugrel hydrochloride) Prescribing Information September 2011 http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/ucm275490.htm
  11. ^ “Current oral antiplatelets: focus update on prasugrel”. Journal of the American Board of Family Medicine 25 (3): 343–9. (2012). doi:10.3122/jabfm.2012.03.100270. PMID 22570398. 
  12. ^ “PPIs Are Not Responsible for Elevating Cardiovascular Risk in Patients on Clopidogrel-A Systematic Review and Meta-Analysis”. Frontiers in Physiology 9: 1550. (2018-11-19). doi:10.3389/fphys.2018.01550. PMC 6252380. PMID 30510515. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6252380/. 
  13. ^ “Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials”. Lancet 374 (9694): 989–997. (September 2009). doi:10.1016/S0140-6736(09)61525-7. PMID 19726078. 
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  15. ^ Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH et al. (2007). “Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes”. N Engl J Med 357 (20): 2001–15. doi:10.1056/NEJMoa0706482. 
  16. ^ "FDA Announces New Boxed Warning on Plavix: Alerts patients, health care professionals to potential for reduced effectiveness" (Press release). Food and Drug Administration (United States). 12 March 2010. 2010年3月13日閲覧。
  17. ^ “FDA Drug Safety Communication: Reduced effectiveness of Plavix (clopidogrel) in patients who are poor metabolizers of the drug”. Drug Safety and Availability. Food and Drug Administration (United States) (March 12, 2010). March 13, 2010閲覧。
  18. ^ “CYP2C19 遺伝子多型受託解析”. 2014年11月14日閲覧。
  19. ^ Ruff, Christian T.; Giugliano, Robert P.; Antman, Elliott M.; Murphy, Sabina A.; Lotan, Chaim; Heuer, Herbertus; Merkely, Bela; Baracioli, Luciano et al. (March 2012). “Safety and efficacy of prasugrel compared with clopidogrel in different regions of the world”. International Journal of Cardiology 155 (3): 424–429. doi:10.1016/j.ijcard.2010.10.040. ISSN 0167-5273. PMID 21093072. 
  20. ^ Wiviott, Stephen D.; Braunwald, Eugene; McCabe, Carolyn H.; Montalescot, Gilles; Ruzyllo, Witold; Gottlieb, Shmuel; Neumann, Franz-Joseph; Ardissino, Diego et al. (2007-11-15). “Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes” (英語). New England Journal of Medicine 357 (20): 2001–2015. doi:10.1056/NEJMoa0706482. ISSN 0028-4793. PMID 17982182. 
  21. ^ “A case of resistance to clopidogrel and prasugrel after percutaneous coronary angioplasty”. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 31 (2): 233–4. (February 2011). doi:10.1007/s11239-010-0533-x. PMID 21088983. 
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  23. ^ O'Riordan, Michael. “Switching from clopidogrel to prasugrel further reduces platelet function”. http://www.theheart.org.+1 April 2011閲覧。
  24. ^ Efient: Highlights of prescribing information
  25. ^ “Interactions of two major metabolites of prasugrel, a thienopyridine antiplatelet agent, with the cytochromes P450”. Drug Metabolism and Disposition 34 (4): 600–7. (April 2006). doi:10.1124/dmd.105.007989. PMID 16415119. 
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外部リンク

  • Prasugrel information at プロウスサイエンス（英語版）
  • http://www.clevelandclinicmeded.com/online/webcasts/acute-coronary-syndrome/non-st-elevation/webcast.asp ; Use of prasugrel vs clopidogrel and other anti-aggregant drugs in ACS