メルタンシン

メルタンシン

[(1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] (2S)-2-[methyl(3-sulfanylpropanoyl)amino]propanoate

別称
Maytansinoid DM1
N2'-deacetyl-N2'-(3-mercapto-1-oxopropyl)-maitansine
識別情報
CAS登録番号 139504-50-0 チェック
PubChem 11343137
ChemSpider 34448592 ×
UNII DDZ29HGH0E チェック
ChEBI
  • CHEBI:82755 ×
  • C[C@@H]1[C@@H]2C[C@]([C@@H](/C=C/C=C(/Cc3cc(c(c(c3)OC)Cl)N(C(=O)C[C@@H]([C@]4([C@H]1O4)C)OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)C)\C)OC)(NC(=O)O2)O
  • InChI=1S/C35H48ClN3O10S/c1-19-10-9-11-26(46-8)35(44)18-25(47-33(43)37-35)20(2)31-34(4,49-31)27(48-32(42)21(3)38(5)28(40)12-13-50)17-29(41)39(6)23-15-22(14-19)16-24(45-7)30(23)36/h9-11,15-16,20-21,25-27,31,44,50H,12-14,17-18H2,1-8H3,(H,37,43)/b11-9+,19-10+/t20-,21+,25+,26-,27+,31+,34+,35+/m1/s1 ×
    Key: ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N ×
特性
化学式 C35H48ClN3O10S
モル質量 738.29 g mol−1
特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

メルタンシン（Mertansine、DM1）は、チオール基を有するマイタンシン類（英語版）であり、チオール基とリンカー構造との反応によりモノクローナル抗体と結合して抗体薬物複合体（ADC）となり、治療目的に使用される。SMCC（英語版）（リンカー）と結合した分子構造はエムタンシンと呼ばれる（後述）。

作用機序

メルタンシンは、有糸分裂阻害薬（英語版）であり、微小管（リゾキシン（英語版）結合部位）に結合することにより微小管の集合を阻害する[1]。

モノクローナル抗体は、腫瘍に存在する構造（通常はタンパク質）に特異的に結合するため、メルタンシンを腫瘍細胞に誘導することができる。この概念は分子標的治療と呼ばれている。

応用例

以下の薬剤（実験薬）は、モノクローナル抗体と細胞障害性物質であるメルタンシンを組み合わせた抗体薬物複合体（ADC）の例である。メルタンシンは4-メルカプト吉草酸を経由して連結されている[2]。

  • ビバツズマブ メルタンシン（英語版）：抗CD44v6抗体
  • カンツズマブ メルタンシン（英語版）：抗体CanAg[注 1]抗体[3]
  • ロルボツズマブ メルタンシン（英語版）：抗CD56抗体[4]
メルタンシンとモノクローナル抗体(mab)の結合例。左の黒の構造式(アセチル基まで)がマイタンシン（英語版）、赤の部分までを含めるとメルタンシンとなる。リンカーとなる4-メルカプト吉草酸は青で示されている。

エムタンシン

SMCC（英語版）の構造式

DM1は、より複雑な構造の4-(3-メルカプト-2,5-ジオキソ-1-ピロリジニルメチル)シクロヘキサンカルボン酸（SMCC）を介して結合することもでき、この場合、形成される結合体の国際一般名にはエムタンシン（emtansine）という言葉が含まれる。SMCCという略語は化学名N-succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylateから来ているが[5][6]、抗体との結合の際にスクシンイミジル基は除かれるので、リンカーとして機能する段階ではイミド基は1つしか含まれていない[2]。

トラスツズマブ エムタンシンではSMCCがリンカーとして用いられている。

脚注

注釈

  1. ^ 腫瘍関連MUC1の一つ

出典

  1. ^ National Cancer Institute: Definition of Maytansine
  2. ^ a b International Nonproprietary Names (INN) for pharmaceutical substances: Names for radicals, groups & others. WHO. (2012). pp. 66f. https://www.who.int/medicines/services/inn/Radical_Book_2012.pdf. 
  3. ^ International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN): List 89. WHO. (2003). p. 188. https://www.who.int/medicines/publications/druginformation/innlists/PL89.pdf. 
  4. ^ “ImmunoGen reports encouraging clinical data of IMGN901”. The Medical News. (6 December 2009). http://www.news-medical.net/news/20091206/ImmunoGen-reports-encouraging-clinical-data-of-IMGN901.aspx 
  5. ^ “Clinical pharmacology of trastuzumab emtansine (T-DM1): an antibody–drug conjugate in development for the treatment of HER2-positive cancer”. Cancer Chemother Pharmacol 69 (5): 1229–1240. (May 2012). doi:10.1007/s00280-011-1817-3. PMC 3337408. PMID 22271209. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3337408/. 
  6. ^ International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN): List 103. WHO. (2010). p. 172. https://www.who.int/medicines/publications/druginformation/INN_PL103.pdf. 
  7. ^ National Cancer Institute: trastuzumab-MCC-DM1 antibody-drug conjugate
  8. ^ ImmunoGen: Trastuzumab-DM1 Archived 2010-10-20 at the Wayback Machine.

関連項目