Disostose cleidocraniana
Disostose cleidocraniana | |
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Sinônimos | Displasia Cleidocraniana |
Especialidade | genética médica |
Causas | Mutação autossômica dominante no gene RUNX2 |
Frequência | 1/1 000 000 |
Classificação e recursos externos | |
CID-10 | Q74.0 |
OMIM | 119600, 216330 |
DiseasesDB | 30594 |
MedlinePlus | 001589 |
MeSH | D002973 |
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A disostose cleidocraniana (denominada também de displasia cleidocraniana, displasia osteodentinária, disostose mutacional e síndrome de Maric-Saintoné) é uma doença rara, que atinge 1/1.000.000 de indivíduos.[1] Essa patologia atinge diversos ossos e articulações do corpo, podendo causar na maioria dos casos deformações no desenvolvimento da clavícula, dos ossos do crânio, nos dentes e em diversos outros ossos. A ausência das clavículas, acomete cerca de 10% dos indivíduos, propiciando um pescoço alongado, permitindo a projeção dos ombros para a região medial do corpo, sem que seja provocado o menor desconforto.[2] Essa doença possui características hereditárias relacionadas a um gene autossômico dominante, contudo pode surgir devido a mutações espontâneas não possuindo predileção por gênero ou etnia. Se encontra de forma mais especifica no gene CBFA1 presente na banda 21 do braço P (curto) do cromossomo 6 conhecido como RUNX2 (fator de transcrição 2), sendo relatado como a origem da doença.[3]
Histórico
Em pesquisas feitas por Loureiro (2015), as primeiras referências à Displasia Cleidocraniana (DCC) ou também chamada disostose cleidocraniana remontam a Grécia Antiga e ao poema épico de Homero, “A Ilíada”, onde o herói “Tersites” apresentava um conjunto de características físicas compatíveis com os sinais mais recorrentes da síndrome em questão e de onde se salientava a sua capacidade de aproximar seus ombros da linha média. Historicamente a presença da displasia cleidocraniana poderia ser percebida a partir da analise de características comuns aos pacientes, visto que, assim como a grande maioria das patologias, não possuía meios medicinais de comprovação e nem estudos comprovativos.[4]
Com o desenvolvimento da prática de análises ósseas como método de descoberta e achados medicinais e científicos, passou a ser possível a notificação de doenças a partir da investigação de características comuns aos pacientes portadores da displasia cleidocraniana. O primeiro relatório reconhecível de DCC na literatura médica foi atribuído a Meckel em 1760.[5] A partir do momento em que foi possível reconhecer a DCC, diversos casos de ossadas que apresentavam comprovações da doença foram encontradas e, dessa forma, iniciou-se todos os estudos acerca do tema. Esses estudos permitiram definir o padrão de várias características desta síndrome.[4]
Apesar de ideias acerca da existência da síndrome começar a serem espalhadas a partir do século XVIII, não se entendia a real relação entre as alterações cranianas e alterações claviculares, somando-se a isto havia ainda a escassez de explicações sobre o surgimento da displasia cleidocraniana e por qual motivo a mesma se manifestava. Apesar desses trabalhos, nenhum deles fazia uma associação clara entre a presença de alterações cranianas e a presença de alterações claviculares, sendo tal associação sido realizada apenas durante o século XIX.[4] Em fins desse mesmo século, em 1897, Marie e Sainton, dois médicos parisienses, publicam o primeiro dos seus trabalhos sobre esta síndrome, onde documentaram um caso de um pai e filho afetados.[4] A partir da primeira publicação referente à DCC, a comunidade científica passou a enxergar a síndrome como uma descoberta que necessitava de maiores estudos, visto que a mesma causa inúmeras modificações tanto no crânio como nas clavículas, sendo importante no âmbito medicinal. No ano seguinte publicam um segundo artigo intitulado “On hereditary cleidocranial dysostosis”, onde propuseram a designação de disostose cleidocraniana para a síndrome, associando-a a padrões de hereditariedade.[4] Após a ampliação dos conhecimentos acerca da alteração genética, foi possível a constatação e confirmação de dezenas de casos a partir da análise de padrões anatômicos vistos em todos os indivíduos que apresentam a DCC, remetendo casos ainda não descobertos.
A primeira associação entre alteração num gene específico e a displasia cleidocraniana é proposta por Nienhaus et al, em 1993, sugerindo que o gene causador da mesma se localizaria ou no braço curto ou no braço longo do cromossoma 6.[4] Diante de análises genéticas em um paciente que apresentava sinais clínicos de displasia cleidocraniana foi possível a confirmação da relação entre uma inversão pericêntrica do cromossoma 6 e ter a condição genética. Em 1995 surge uma nova confirmação da proposta de Nienhaus et al, na qual associava a presença de deleções localizadas no cromossoma 6p21. Segundo Loureiro (2015), em estudos posteriores Mundlos et al, encontram em diferentes indivíduos com DCC inserções, deleções e mutações missense [1] que levavam a codões stop (sequência de três bases nitrogenadas de RNA mensageiro que param a tradução) no domínio de ligação ao ADN, ou no domínio de transativação C-terminal da proteína RUNX2.
Desde a descrição da síndrome por Marie e Sainton, mais de 1000 casos foram publicados na literatura médica e mais de 100 sintomas foram associados a displasia cleidocraniana, apesar da associação com a síndrome não ser sempre obrigatória.[4] Atualmente a DCC é uma condição genética amplamente conhecida pela comunidade acadêmica e cada vez se torna mais conhecida por todo o mundo. Um dos casos mais recentes e conhecidos da condição é o do ator internacional, Gaten Matarazzo, famoso pelo seu papel na série Stranger Things. No entanto, faz-se necessário um maior repasse de informações acerca da síndrome, visto que mesmo com a ampliação das descobertas e estudos voltados para a mesma, ainda falta à instrução que atinja toda a população, logo, deve-se buscar a realização de campanhas e ações voluntárias.
Genética
![Heredograma da família com membros afetados em diferentes gerações identificando herança autossômica dominante.](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/8b/O_heredograma_evidenciou_a_etiologia_monog%C3%AAnica_autoss%C3%B4mica_dominante.jpg/286px-O_heredograma_evidenciou_a_etiologia_monog%C3%AAnica_autoss%C3%B4mica_dominante.jpg)
A displasia cleidocraniana é uma doença esquelética congênita que atinge os ossos da face e da clavícula, podendo acometer ambos os sexos. Muitas vezes essa patologia é herdada como um traço autossómico dominante. É percebida desde o nascimento, tendo características de hereditariedade.[4]
Segundo Loureiro (2015, p. 18), "mutações em heterozigotia e de transmissão dominante no gene RUNX2 (runt related transcription factor 2), também conhecido como CBFA1, PEBP2αA ou AML3, localizado no braço curto do cromossoma 6, região 2, banda 1 (6p21), foram identificadas como causadoras da displasia cleidocraniana".[4] O gene RUNX2 se liga ao DNA e ajuda a controlar a atividade de determinados genes, além disso, é responsável pelo fornecimento de instruções para a produção de uma proteína envolvida no desenvolvimento e manutenção dos dentes, ossos e cartilagens.[6]
A formação óssea pode ser do tipo intramembranosa ou endocondral, nas duas formas acontecem a transformação de um tecidomesenquimall preexistente em tecido ósseo, porém na formação endocondral as células mesenquimais se diferenciam primeiramente em cartilagem e essa cartilagem posteriormente é substituída por osso. Na displasia Cleidocraniana os ossos formados pela ossificação intramembranosa são anormais.[7]
Segundo Hall (1988), no processo de ossificação intramembranosa, as proteínas morfogenéticas ósseas (provavelmente BMP2, BMP4 e BMP7) da epiderme da cabeça instruem as células mesenquimais, provenientes da crista neural, a se tornarem células ósseas diretamente. Dessa forma, as BMPs ativam o gene CBFA1 nas células mesenquimais, transformando estas células em osteoblastos formadores de osso.[7]
A disostose cleidocraniana pode surgir por acaso, chamada de neomutações, ou pode ser herdada, sendo que o progenitor apresenta características imperceptíveis da patologia. O gene RUNX2 pertence a uma família de fatores de transcrição heterodiméricos denominada core-binding factors (CBF), constituídos por duas subunidades independentes, a subunidade α que se liga ao ADN e a subunidade β que não se liga ao ADN.
De forma a iniciar o programa genético que culmina com a expressão de genes importantes para o fenótipo ósseo, a proteína RUNX2 terá de se associar com a proteína CBFβ, formando um heterodímero.[8]
Sinais e sintomas
O diagnóstico do portador de DCC é realizado através de exames clínicos e radiográficos. A aparência clínica dos acometidos é bastante característica, principalmente após a puberdade devido a alguns traços dessa doença, como baixa estatura, falha na erupção dos dentes permanentes, dentes supranumerários e retardo na esfoliação dos dentes decíduos. Outros aspectos dessa patologia são: a aplasia ou hipoplasia clavicular (clavículas rudimentares ou completamente ausentes), que está presente em 10% dos casos, que permite o movimento do braço até ao plano sagital mediano. A abóboda craniana aumentada, uma menor espessura do músculo masseter, hipodesenvolvimento do terço médio da face, geralmente também é apresentado uma hipoplasia da maxila, retardo no desenvolvimento esquelético, o pescoço largo e atraso no fechamento das suturas cranianas. Em alguns casos é possível observar que os palatos estreitos e profundos também são frequentes. É importante realizar o diagnóstico diferencial devido aos pacientes exibirem nanismo, ossos densos, frágeis e agenesias parciais das falanges dos dedos dos pés e mãos.[9][10]
Tratamento
Quanto aos dentes dos portadores de disostose cleidocraniana, podem se relacionar anodontia parcial, dentes supranumerários (os quais impedem o desenvolvimento dos dentes permanentes e obstruem a erupção destes dentes), dentes não irrompidos associados a cistos ou tumores odontogênicos, retenção de dentes decíduos (com reabsorção radicular), erupções retardadas pela diminuição do potencial eruptivo, retardo na erupção dos primeiros molares e anomalias da forma dentária (tanto das raízes como presença de dentes conóides). Também alterações do palato são encontradas nesses pacientes, como palato alto, estreito, arqueado e uma prevalência maior das fendas palatinas.[11]
O atraso na erupção dos dentes pode ser explicado pelo aumento na densidade óssea de algumas regiões dos maxilares, em decorrência de uma remodelação anormal do osso; ausência ou diminuição do cemento celular; aumento da espessura da fibromucosa; presença de dentes supranumerários; formação incompleta da lâmina dentária e ausência de rizólise dos dentes decíduos. Jensen e Kreiborg (1993a, 1993b) têm relatado anormalidades morfológicas na maxila e mandíbula destes pacientes. Na maxila, os seios paranasais podem estar pequenos ou ausentes. Na mandíbula, os ramos ascendentes apresentam-se paralelos entre si e os processos coronóides mostram uma curvatura para a distal, além da persistência da sínfise mandibular. Também na face, os ossos nasais são hipoplásicos ou ausentes e os zigomáticos, hipoplásicos.
No estudo realizado por McNamara et al. (1999) sobre as características da síndrome, encontradas nas radiografias panorâmicas, citam-se a presença de múltiplos dentes não irrompidos; dentes com alterações de forma; ramos ascendentes da mandíbula delgados com os bordos posterior e anterior paralelos e, em alguns casos, estreitando-se em direção ao processo coronóide e côndilo; processo coronóide frequentemente ascendente e para posterior; arco zigomático estreito com severa inclinação descendente e algumas vezes descontínuo com a sutura zigomático-temporal; seios maxilares pequenos ou ausentes; bordo infraorbital mais baixo que o normal em relação aos dentes; inclinação descendente do assoalho da fossa nasal em relação à espinha nasal anterior, acentuando a forma em V; trabeculado ósseo da mandíbula com aspecto grosseiro; aumento da densidade da crista óssea alveolar, comprometendo a irrupção dentária; aumento da densidade do ramo ascendente entre o bordo anterior da mandíbula e o canal dentário inferior. A maior parte dos pacientes com disostose cleidocraniana desempenha suas funções normais, não apresentando comprometimento significativo. Existem relatos de que o tratamento cirúrgico com a exposição dos dentes inclusos, combinado com o tratamento ortodôntico, tem sido bem-sucedido em alguns casos (McDONALD, 2001). Porém, a extração dos dentes decíduos não promove a erupção dos dentes permanentes inclusos.[11]
Sabe-se que a retenção prolongada dos dentes decíduos, agenesias e dentes supranumerários provocam má oclusão. Portanto, procedimentos ortodônticos devem ser utilizados com a finalidade de adequar a cavidade bucal para futura reabilitação protética. Os exames radiográficos, além de auxiliar na detecção das anormalidades maxilofaciais, permitem o acompanhamento dos pacientes, sendo, por isso, considerados uma ferramenta para o diagnóstico e conduta terapêutica.[11]
Aspectos odontológicos
![Supranumerários múltiplos.](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/7/70/Supranumer%C3%A1rios_m%C3%BAltiplos.jpg/248px-Supranumer%C3%A1rios_m%C3%BAltiplos.jpg)
As anomalias orais causadas pela disostose cleidocrania são marcantes, e geralmente, são fatores determinantes para o diagnóstico da DCC, tornando o cirurgião-dentista parte crucial para a descoberta da doença.[12] Estas anormalidades apresentadas pelos pacientes que possuem disostose são numerosas e estão presentes principalmente na dentição decídua, mas também podem aparecer na permanente. São elas: Anodontia parcial (ausência do elemento dentário), dentes supranumerários, erupções tardias, dentição ectópica (fora do local adequado) e anomalias dentárias, palato alto, estreito e arqueado, assim como, subdesenvolvimento da maxila e seios paranasais, alteração de densidade óssea e aumento da espessura da fibromucosa (gengiva)[13],[8],[14],.[12]
![Falta de desenvolvimento do nível médio e inferior.](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/c9/Falta_de_desenvolvimento_do_ter%C3%A7o_m%C3%A9dio_e_inferior.jpg/250px-Falta_de_desenvolvimento_do_ter%C3%A7o_m%C3%A9dio_e_inferior.jpg)
A ausência de alguns dentes está relacionada à hipoplasia das raízes dentárias e falta de cemento celular, estrutura que recobre a parte radicular dos dentes, isso interfere na inserção do dente no osso alveolar, realizada pelos ligamentos periodontais,[13],.[15]
A erupção dos dentes permanentes pode ser afetada, pela permanêcia prolongada dos dentes decíduos no rebordo alveolar, em razão da presença de espesso tecido fibromucoso e densidade óssea, isso dificulta o aparecimento desses dentes na cavidade bucal apesar de os processos de formação, maturação e erupção dentária serem normais[13],[14]. Além disso o aparecimento de dentes supranumerários, em razão do atraso na reabsorção da lâmina dentária, também pode afetar a dentição permanente.[14]
Os dentes supranumerários, é como são chamados os dentes que excedem o número natural, essa quantidade varia e podem ser desde 1 a 30, e até mesmo 63 dentes excedentes encontrados. Essa quantidade anormal de dentes pode causar apinhamento, em decorrência da falta de espaço, e consequentemente má oclusão, bem como comprometimento das articulações, da mastigação e estética.[13]
O osso mandibular possui maior probabilidade de possuir dentes supranumerários, porém, também estão presentes nas maxilas. Além disso, estes dentes podem aparecer erupcionados ou inclusos, sejam decíduos ou permanentes, e isso causa uma movimentação nos dentes permanentes para além do local de oclusão, a denominada dentição ectópica[13],[8].
Quanto aos procedimentos indicados para o tratamento dessa patologia estão exodontias, que podem ser completa ou apenas dos dentes impactados; remoção dos dentes supranumerários, evitando problemas de linguagem, mastigação, deglutição, respiração ou audição; e instalação de próteses implantadas[14],[12].
Prognóstico
Para um bom prognostico, é evidente a importância de um diagnóstico precoce e também a atuação multidisciplinar no atendimento de pessoas portadoras de disostose cleidocraniana, composta por especialistas da odontologia, psicólogos, fonoaudiólogos, geneticistas, endocrinologistas e otorrinolaringologistas. O diagnóstico precoce dessa condição minimiza alterações bucais mais severas, visando a adaptação funcional do indivíduo e uma melhor qualidade de vida. Ter o diagnóstico precoce é importante, mas a duração do tratamento pode ser prolongada, visto que há a existência de grande imprevisibilidade na erupção dos dentes, podendo fazer com que o plano de tratamento seja alterado, especialmente em casos mais graves, que são casos com a existência de dentes supranumerários. A baixa estatura dos pacientes com DCC também pode ter implicações no prognóstico e no tratamento do paciente.
Jensen and Kreiborg (1992) cit. in Tanaka et al., (2006) concluíram que a combinação do tratamento protético e cirúrgico pode não ter um bom prognóstico, porque pode não ocorrer a erupção dos dentes permanentes. Afirmam ainda que este depende da quantidade de dentes supranumerários e o tempo em que o tratamento é iniciado.
Kolokitha et al., (2008) afirmam que o prognóstico de um procedimento cirúrgico e os problemas de uma restauração protética convencional fazem com que este tratamento não seja favorável. Isto aconteceu, porque a mudança de prótese e o retirar ou acrescentar dentes na prótese era comum, e levaram a que se começasse a fazer tratamentos combinados de procedimentos cirúrgicos e ortodônticos.
Butterworth (1999) afirma que a combinação de um tratamento cirúrgico e um tratamento ortodôntico deve ser vista como a solução mais promissora uma vez que nos dá um prognóstico de longo prazo. Afirma ainda que outros dois tipos de tratamentos, a utilização de próteses com ou sem extração dos dentes inclusos e a extração dos dentes inclusos e em seguida fazer autotransplante ou reposição cirúrgica dos dentes permanentes, o seu prognóstico não é de longo prazo.
Pacientes com disostose cleidocraniana não apresentam sinais de retardo mental , ao contrário, têm inteligência normal, bom prognostico e expectativa de vida normal. Entretanto, em maioria dos casos, é necessário o acompanhamento psicológico que reforce a autoconfiança dos pacientes.
Notas
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Referências
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