Weinreb酮合成
Weinreb酮合成 | |
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命名根据 | 史蒂芬·M·温勒伯(英语:Steven M. Weinreb) 史蒂芬·纳姆 |
反应类型 | 偶联反应 |
标识 | |
有机化学网站对应网页 | weinreb-ketone-synthesis |
Weinreb酮合成(英語:Weinreb ketone synthesis,温勒伯酮合成法)或称Weinreb-Nahm酮合成,是有机化学中一种构建碳-碳键的有机反应。它由Weinreb酰胺(N-甲氧基-N-甲基酰胺,WAs)出发,经有机金属亲核试剂处理制备醛和酮[1]。最初是由史蒂芬·M·温勒伯(英语:Steven M. Weinreb)和史蒂芬·纳姆于1981年发现的酮合成方法,最初的报道由两个亲核酰基取代反应组成:由酰氯与N,O-二甲羟胺盐酸盐反应得到Weinreb酰胺,再使用有机金属试剂处理得即可。
Weinreb酮合成的特点在于,金属亲核试剂使用格氏试剂、有机锂试剂或磷叶立德[2]时,可以成酮[1];使用过量的金属氢化物例如LAH或DIBAL,可以成醛[3];并且过量的金属试剂也不会使羰基被过度的还原为羟基。
![Weinreb–Nahm酮合成原理](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/31/WeinrebAmideIntro.png/500px-WeinrebAmideIntro.png)
以Weinreb-Nahm酰胺为原料的酮合成法被有机化学家们广泛使用,经常能发现含有此结构的天然产物,并能灵活地构建新的碳-碳键或是转化为其他官能团。此反应被用于许多合成中,例如大环内酯类免疫抑制剂Macrosphelide A和B[4]、海洋天然产物大环内酯类Amphidinolide J[5]和聚酮类抗生素Spirofungins A和B[6](见下文)。
机理
Weinreb和Nahm提出了以下反应机理来解释Weinreb-Nahm酰胺所表现出的特性,他们认为反应是通过一个假想的四面体中间体进行的(A),该四面体由于甲氧基的螯合作用而稳定,以解释羰基没有被进一步加成的原因[1],四面体仅能在低温下存在,并在加入酸性水溶液后转变为醛或酮,过量的金属试剂也被淬灭[7]。
![Chelation mechanism](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/9b/Weinrebmechanism.png/460px-Weinrebmechanism.png)
此种螯合作用的机理虽然在当时就得到了学界的认可,但直至2006年才经光谱和动力学分析研究证实[8]。
特点
以Weinreb法合成醛酮有以下优点[7]:
- 相对于醛、酮制备中,常用的活泼的羧酸衍生物(如:酰氯),温勒伯酰胺稳定易贮藏;
- 反应的条件较温和,操作简便,所用试剂如有机锂试剂、格氏试剂、金属氢化物等是实验室常用试剂;
- 反应进程可控,加入过量的金属试剂会形成螯合物,反应生成稳定的四面体过渡态阻止羰基的后续加成;
- 能广泛应用于羧酸及其衍生物的官能团转化,合成脂肪酮,α、β-不饱和烯酮,芳香酮,炔酮等,并且可在固相合成中实现。
![亲核试剂的过量加成](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/10/Overaddition.png/400px-Overaddition.png)
在使用强碱性或空间位阻大的亲核试剂时,可能发生Weinreb酰胺中N-O键断裂的现象,导致发生脱甲氧基放出甲醛的副反应[9]。此外,脱甲氧基反应在WAs参与的过渡金属催化加氢反应中也见报道[10]。非金属的电中性超电子给体利用单电子转移过程,也可通过自由基机理发生N-O键的断裂[11]。
![可能的副反应](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/7/70/Weinrebelim.png/350px-Weinrebelim.png)
制备
除上文所述的方法,Weinreb酰胺还可通过多种羧酸衍生物制备,如羧酸、酰氯、酯 [12][13][14][15],所用试剂主要为有机铝试剂,如三甲基铝以及更加方便的二异丁基氢化铝等[16] 。格氏试剂与N,O-二甲羟胺盐酸盐(MeO(Me)NH•HCl)再与酯或内酯反应,也可以得到Weinreb酰胺[17]。
![由酯和内酯制备Weinreb酰胺的例子](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/97/Weinrebester.png/410px-Weinrebester.png)
许多肽偶联试剂也用于从羧酸起始制备Weinreb酰胺,有多种碳二亚胺、1-羟基苯并三唑和三苯基膦为基底的偶联剂被专用于此合成目的[17][16]。
![由羧酸制备Weinreb酰胺的例子](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/7/7a/Weinrebacid.png/460px-Weinrebacid.png)
史蒂芬·L·布赫瓦尔德(英语:Stephen L. Buchwald)报告了一种方便、直接的将芳基卤化物转化为芳基Weinreb酰胺的胺基羰基化反应(aminocarbonylation)[18]。
![胺基羰基化反应制备Weinreb酰胺](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/57/Weinrebaminocarb.png/500px-Weinrebaminocarb.png)
范围
标准的Weinreb酮合成允许分子中含有各种官能团,包括α-卤素、N-保护的氨基酸、α,β-不饱和键、硅醚、各种内酯或内酰胺结构、磺酸酯或亚磺酸酯和膦酸酯 [17][16]。亲核试剂最常用的是有机锂试剂和格氏试剂,主要是脂肪族、乙烯基、芳香基和炔基亲核体。
Weinreb-Nahm酰胺在复杂天然产物分子的合成中有重要应用,是许多碎片分子的重要偶联剂。下图中为大环内酯类分子Amphidinolide J、Macrosphelide A和B和聚酮类分子Spirofungins A和B在合成过程中涉及Weinreb酰胺的关键步[4][5][6]。
![使用 Weinreb–Nahm酰胺的合成](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/0d/Weinrebsyntheses.png/600px-Weinrebsyntheses.png)
反应变体
当受底物中其他官能团的限制而无法使用金属氢化物或格氏试剂时,可以通过Wittig反应得到α,β-不饱和WAs,随后经酸性水溶液处理得到醛或酮[19]。在实际应用中,有报道使用含叶立德Weinreb酰胺与单糖进行Wittig反应构建C-C键,再将修饰后的Weinreb酰胺与芳基格氏试剂反应,得到了具抗癌活性的二苯酮衍生物Phenstatin类似物[20]。
![Weinreb–Nahm酰胺与Wittig试剂的反应](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/d5/WeinrebWittig.png/350px-WeinrebWittig.png)
Conrad等人开发了一种一锅法由芳卤合成α-氨基芳基酮的方法,该方法可以保留原始酰胺的手性 [21]:
![一锅法芳酮合成](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/80/Weinrebonepot.png/420px-Weinrebonepot.png)
对多元Weinreb酰胺分子,能够作为合成CO2 和二酮的合成子 [22][23]:
![Weinreb酰胺的二酮合成法](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/57/Weinrebsynthons.png/500px-Weinrebsynthons.png)
斯蒂芬·G·戴维斯(英语:Stephen G. Davies)设计了一种手性助剂,它是Weinreb酰胺的等价物,结合了Weinreb酰胺和Myers的伪麻黄碱手性助剂[錨點失效]的功能性,可以进行高非对映选择性的烯醇烷基化反应,随后能裂解为相应的对映体醛或酮[24]。
![Davies' Auxiliary with Weinreb–Nahm-like functionality](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/9e/Weinrebdavies.png/500px-Weinrebdavies.png)
参见
参考资料
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